產(chǎn)品管線及科創(chuàng)屬性等被問及 海和藥物回復科創(chuàng)板二輪問詢

近日，極客網(wǎng)了解到，上海海和藥物研究開發(fā)股份有限公司(下稱“海和藥物”)回復科創(chuàng)板二輪問詢。

圖片來源：上交所官網(wǎng)

在科創(chuàng)板第二輪問詢中，上交所主要關注公司產(chǎn)品管線及科創(chuàng)屬性、核心技術先進性、在研項目、藥物所、股東情況、重組、研發(fā)費用、股份支付等9方面問題。

具體看來，關于產(chǎn)品管線及科創(chuàng)屬性，根據(jù)首輪問詢回復，1)公司已進入臨床II、III期4項在研產(chǎn)品管線中：公司未參與ON101相關專利的發(fā)明工作，不持有ON101的相關專利;RMX3001、德立替尼(AL3810)相關專利系授權許可，其中RMX3001授權引進后公司協(xié)助韓國大化提交III期臨床試驗申請，且未來并不持有RMX3001的上市許可證書，AL3810相關化合物專利由藥物所等單位完成發(fā)明工作并申請，經(jīng)多次授權后許可給發(fā)行人;谷美替尼(SCC244)項目系由藥物所獨立完成化合物專利發(fā)明工作，公司通過專利權變更成為專利權人;2)公司其余重點推進的5項在研產(chǎn)品管線中，除HH3806項目系自主研發(fā)外均為合作研發(fā)，其中CYH33、HH30134項目的主要化合物專利系由合作方完成發(fā)明工作，公司通過專利權變更成為專利權人;3)發(fā)行人自成立以來共計19個項目中，除HH3806項目外，均為授權引進或合作研發(fā)。

上交所要求發(fā)行人說明：(1)將RMX3001項目及ON101項目作為發(fā)行人在研產(chǎn)品管線披露的合理性;(2)授權引進管線及合作研發(fā)管線中，發(fā)行人在產(chǎn)品授權引進或初始合作前后承擔的工作、取得的實質(zhì)性進展及相關進展的體現(xiàn)依據(jù);(3)結(jié)合發(fā)行人在合作研發(fā)項目中承擔的主要職責、相關專利形成過程、專利發(fā)明人所屬單位等情況，說明“公司在合作研發(fā)項目中承擔主要職責”的結(jié)論是否準確;(4)結(jié)合上述事項，說明公司研發(fā)體系是否完備，是否依賴于第三方，是否具備獨立自主的研發(fā)能力。

海和藥物回復，RMX3001系發(fā)行人之全資子公司諾邁西于2017年自韓國大化引進的品種，諾邁西擁有RMX3001在中國大陸、中國臺灣、中國香港和泰國的獨占權益。產(chǎn)品引進后，諾邁西協(xié)助韓國大化在中國遞交了IND申請(即IND申請文件系以韓國大化名義提交，但IND申報的主要工作由諾邁西完成)，與CDE進行多輪溝通，修訂完善RMX3001胃癌和乳腺癌適應癥的臨床數(shù)理統(tǒng)計和試驗樣本規(guī)模、臨床試驗方案、確定了最終產(chǎn)品注冊路徑;獨立負責RMX3001在中國大陸的臨床試驗、后續(xù)的NDA注冊事宜和產(chǎn)品商業(yè)化。

公司為了加速RMX3001上市進程，采用先獲得進口注冊證再轉(zhuǎn)國產(chǎn)化的注冊策略，按照當時有效的相關法律法規(guī)，第5.1類申請進口藥品注冊的IND申請人、進口藥品注冊的持證主體應為境外制藥廠商(持證公司)。故此，RMX3001的相關批件暫時無法更換為諾邁西。

根據(jù)相關安排，公司在具備RMX3001的本地化生產(chǎn)能力后，將變更成為RMX3001的藥品注冊證書持有人。在此之前，公司通過一系列協(xié)議約定，合理保障自身對RMX3001產(chǎn)品的相關權益。

截至本回復出具日，公司暫不持有RMX3001的IND批件、上市許可證書，主要是為了加速上市進程采用先獲得進口注冊證再轉(zhuǎn)國產(chǎn)化的注冊策略，而根據(jù)當時有效的藥品注冊管理相關法律法規(guī)，RMX3001的IND申請人、進口藥品注冊的持證主體應為境外制藥廠商。根據(jù)協(xié)議安排及韓國大化出具的《說明函》，公司未來具備本地化藥品生產(chǎn)能力后，將變更為RMX3001的藥品注冊證書持有人。同時，公司自主決定RMX3001在授權地域的產(chǎn)品開發(fā)策略、適應癥及聯(lián)合用藥的拓展方向、產(chǎn)品注冊路徑、未來的生產(chǎn)及商業(yè)化安排，獨立負責RMX3001在國內(nèi)的研發(fā)工作，自主進行RMX3001的研發(fā)投入，承擔產(chǎn)品研發(fā)風險，擁有公司在RMX3001研發(fā)過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)、信息、成果、資料的所有權和知識產(chǎn)權，并享有該產(chǎn)品相關的可變回報。故此，公司將RMX3001作為在研產(chǎn)品管線披露具備合理性。

公司負責完成了ON101國際多中心III期試驗中國大陸部分的臨床運營和質(zhì)量控制，并負責ON101在中國大陸的藥品注冊全部事項(包括注冊資料準備、上市許可申請遞交、與相關藥品監(jiān)管部門的溝通、藥品注冊檢驗申請、接受臨床現(xiàn)場核查等)，以及后續(xù)納入中國大陸醫(yī)保范圍的相關工作。同時，公司享有ON101未來銷售提成的商業(yè)化權益。一款藥物能否順利獲批上市，上市后是否具備充足的商業(yè)化空間，是否能夠迅速完成市場導入并實現(xiàn)銷售放量，很大程度上取決于藥物臨床研究質(zhì)量、臨床推進速度、藥品注冊策略、與CDE的溝通效率和藥品上市時點。

截至本回復出具日，公司已獨立完成了ON101在中國大陸的III期臨床試驗和NDA申請，且NDA申請已獲得CDE受理。同時，ON101已于臺灣獲得TFDA的上市批準，是公司最為接近商業(yè)化階段的產(chǎn)品，對公司未來經(jīng)營狀況具備重要影響。

綜合考慮到并未參與ON101相關專利的發(fā)明工作，不持有ON101的相關專利及未來上市許可證書，且ON101的適應癥為糖尿病足潰瘍，不屬于腫瘤治療藥物等情況，故公司不再將ON101作為自有產(chǎn)品或管線披露，并將ON101與公司的其他產(chǎn)品進行區(qū)分列示。

公司授權引進管線主要包括RMX3001和AL3810，合作研發(fā)管線主要包括SCC244、CYH33、HH2710、HH2853和HH30134。

除上述工作外，在新藥研發(fā)過程中，藥物化學研究及藥學研究(CMC研究)貫穿新藥開發(fā)的各個環(huán)節(jié)，起著至關重要的作用。通常來說，藥物化學研究包括先導化合物階段的化合物合成與篩選，藥物優(yōu)化階段多輪對的活性修飾與成藥性修飾，到候選化合物的生物活性、毒性、成藥性的綜合評估。藥學研究包括臨床申報研究階段的合成路線研究、制劑初步研究、臨床原料藥/制劑生產(chǎn)，臨床研究階段的合成路線優(yōu)化、制劑優(yōu)化、質(zhì)量標準優(yōu)化、確定藥學最終方案、臨床樣品生產(chǎn)、藥學商業(yè)化生產(chǎn)驗證臨床樣品生產(chǎn)等。

對于RMX3001，其藥學研究主要由韓國大化完成，公司正在泰州建設生產(chǎn)基地，建成后將負責未來RMX3001的制劑生產(chǎn)工作;

對于AL3810，項目引進時，其藥學研究主要由容立醫(yī)藥(AL3810的權利人之一)完成。項目引進后，公司在臨床研究階段針對AL3810進行了一系列合成路線優(yōu)化、制劑優(yōu)化、質(zhì)量標準優(yōu)化等研究，并確定了藥學最終方案，與初始工藝存在較大差異;

對于SCC244和CYH33，IND申報之前，其藥學研究主要由合作方完成;臨床研究階段之后，其藥學研究主要由發(fā)行人負責;

對于HH30134，合作方負責轉(zhuǎn)讓前藥物化學部分，產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓后發(fā)行人負責各環(huán)節(jié)藥學研究。

對于HH2710、HH2853，各環(huán)節(jié)的藥學研究主要由發(fā)行人完成。

在合作研發(fā)項目中，公司負責了新藥研發(fā)流程中的絕大部分環(huán)節(jié)，主導了主要環(huán)節(jié)中的開發(fā)策略，做出了實質(zhì)的科學貢獻，擁有清晰的知識產(chǎn)權和商業(yè)化權益。公司獨立自主負責合作研發(fā)項目的后續(xù)商業(yè)化，承擔了主要研發(fā)投入和開發(fā)風險。故此，公司在合作研發(fā)項目中承擔主要職責。

經(jīng)過多年發(fā)展，公司建立了完整的新藥研發(fā)體系，形成了涵蓋藥物早期發(fā)現(xiàn)、化合物結(jié)構優(yōu)化與活性評價、CMC、臨床前研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究、臨床策略、臨床試驗運營和藥品注冊等主要環(huán)節(jié)的新藥開發(fā)全流程的研發(fā)能力，并逐步打造品類豐富、布局合理的多層次、立體化產(chǎn)品管線。

在合作研發(fā)項目中，公司與合作方分工明確、責任清晰。

通常情況下公司在合作研發(fā)項目中承擔主要職責，負責創(chuàng)新性的藥學研究工作，包括先導化合物的發(fā)現(xiàn)、藥物設計與合成、藥物優(yōu)化與篩選等藥物發(fā)現(xiàn)的主要環(huán)節(jié)(SCC244、CYH33、HH30134項目除外)，以及CMC等藥學研究(如原料藥與制劑工藝、中試工藝路線優(yōu)化、質(zhì)量控制標準等)。

創(chuàng)新藥從首次進入人體I期臨床試驗到完成支持藥品上市的注冊臨床試驗，其風險高、周期長和投入巨大，因此臨床開發(fā)的科學性、策略性、成功率等均需全面考量。臨床研究的成功與否對創(chuàng)新藥的開發(fā)至關重要。在合作研發(fā)項目中，公司全面負責項目的臨床轉(zhuǎn)化、臨床開發(fā)策略的制定、聯(lián)合用藥的適應癥布局、臨床試驗的運營、藥品注冊及后續(xù)商業(yè)化等工作。海和藥物在合作研發(fā)項目中承擔了主要核心工作，具體請見本題回復之“1、公司在合作研發(fā)項目中承擔主要職責”。

公司高度重視自主創(chuàng)新，經(jīng)過多年研發(fā)投入與臨床轉(zhuǎn)化推進，公司已形成了具有國際競爭力的產(chǎn)品管線。臨床前部分自主研發(fā)的產(chǎn)品日趨成熟。其中，HH3806系公司獨立自主研發(fā)的一種BD2選擇性BET抑制劑，已全面開展符合GLP規(guī)范的毒理學、藥代動力學和藥效學試驗，預計于2021年底向美國FDA和中國CDE提交IND申請。

綜上所述，公司堅持以自主創(chuàng)新為主、引進合作為輔的研發(fā)模式，不斷優(yōu)化產(chǎn)品管線。海和藥物具有獨立自主的研發(fā)能力，技術研發(fā)體系完備，不存在核心技術依賴于第三方的情形。

關于核心技術先進性，根據(jù)首輪問詢回復，1)公司現(xiàn)階段重點推進的9款產(chǎn)品的藥物發(fā)現(xiàn)過程未應用靶向蛋白降解技術;2)以“生物標記物”為指導的精準醫(yī)療平臺屬于創(chuàng)新藥研發(fā)的行業(yè)通用技術;3)公司暫未獲得涉及核心技術直接相關的專利;4)公司參與的“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項中，3項課題的責任單位系藥物所。

上交所要求發(fā)行人說明：(1)公司目前對靶蛋白降解技術的研發(fā)投入情況及研發(fā)成果，將靶蛋白降解技術作為核心技術進行披露的合理性;(2)公司以“生物標記物”為指導開展臨床研究工作的具體方式，將行業(yè)通用技術作為核心技術進行披露的合理性;(3)結(jié)合同領域國內(nèi)外主要企業(yè)的研發(fā)、技術水平、相關技術取得專利等情況，結(jié)合發(fā)行人暫未獲得涉及核心技術直接相關專利的情況、核心技術對應的關鍵技術指標情況，說明發(fā)行人四項核心技術的競爭優(yōu)劣勢以及對藥物研發(fā)、臨床效果等方面的影響;(4)公司SCC244項目進行伴隨診斷試劑的開發(fā)，“與諾華的卡馬替尼的伴隨診斷試劑相比，公司的產(chǎn)品測量靈敏度高、成本低、測試速度快、樣品需求量小”的依據(jù);(5)公司參與的重大新藥創(chuàng)制項目驗收情況，結(jié)合各項目課題責任單位情況說明“公司已獲得6項重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項”等相關表述是否合理。

海和藥物回復，科學研究表明，約80%的與疾病相關的蛋白，由于靶蛋白本身的結(jié)構和活性并不適合作為傳統(tǒng)小分子和大分子藥物的靶標，無法開發(fā)相應藥物進行調(diào)控，被認為是不可成藥的靶點。靶蛋白降解技術是通過小分子將靶點蛋白和泛素化蛋白降解酶連接在一起，從而利用蛋白降解酶這一細胞內(nèi)源的蛋白調(diào)控方式降解靶點蛋白，達到傳統(tǒng)藥物無法實現(xiàn)的治療作用。靶蛋白降解技術既能夠作用于傳統(tǒng)藥物無法靶向的靶點蛋白，同時還因其獨特的靶點降解機制能夠解決部分現(xiàn)有藥物的耐受性問題，展現(xiàn)出廣闊的應用前景。靶蛋白降解技術屬于近年來興起的新藥開發(fā)途徑，目前全球尚未有PROTAC藥物獲批上市，進展最快的藥物處于II期臨床階段。

目前，海和藥物已經(jīng)搭建了靶蛋白降解的技術平臺，建立了蛋白降解的生物學評價體系，具備藥物設計與合成、量化評估蛋白降解的選擇性和有效性、開展PROTAC藥物體內(nèi)體外藥效評估的研發(fā)能力。公司合成了相當數(shù)量的中間連接和泛素化蛋白降解酶連接分子，并且已針對三個不同類型的靶點進行研發(fā)，包括程序性細胞壞死(necroptosis)通路中的一個關鍵蛋白，與表觀遺傳修飾和轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關的一個關鍵靶點和一個針對前列腺癌耐藥的靶點。其中，程序性細胞壞死通路的PROTAC藥物正處于化合物優(yōu)化階段，專利申請已在準備中。

雖然公司現(xiàn)有PROTAC技術相關新藥研發(fā)項目仍處于早期研發(fā)階段，但PROTAC技術體系是海和藥物研發(fā)路徑和藥物管線的重要組成部分。公司研發(fā)團隊的多名核心成員曾深入?yún)⑴c靶向蛋白降解藥物的研發(fā)工作，具有豐富的項目經(jīng)驗。

綜上所述，靶向蛋白降解具備廣闊的應用前景，屬于海和藥物未來創(chuàng)新藥研發(fā)的重要途徑之一，公司將靶向蛋白降解技術作為核心技術進行披露具備合理性。

公司在新藥研發(fā)過程中，從臨床前試驗到臨床研究，均高度重視生物標記物的開發(fā)工作。海和藥物設置有專業(yè)的生物信息學團隊，通過對公共基因和蛋白數(shù)據(jù)庫中多維信息的系統(tǒng)整合和深度挖掘，探索并分析與公司目標靶點可能存在高度密切的、內(nèi)在強關聯(lián)的伴侶基因或蛋白，發(fā)現(xiàn)能夠指征目標靶點發(fā)病機理、治療效果的生物標記物，并通過一系列臨床前試驗、臨床試驗予以驗證。

海和藥物作為一家創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，更加聚焦于生物標記物(包括敏感標記物、療效監(jiān)控標記物)的發(fā)現(xiàn)與應用，通過生物標記物實現(xiàn)對患者的精準富集，進而理性指導藥物開發(fā)，提高藥物治療的有效性、降低無效風險，達到提升藥物開發(fā)效率和節(jié)省開發(fā)成本的目的，并同步開發(fā)符合國際標準的、富集敏感群體的伴隨診斷試劑，為產(chǎn)品未來全球注冊開發(fā)提供核心技術支持。

與伴隨診斷試劑開發(fā)的技術平臺類公司相比，海和藥物更加聚焦于生物標記物的探索與臨床應用，而非伴隨診斷試劑的技術研究。

雖然生物標記物、伴隨診斷試劑已成為行業(yè)通用技術，但如何確定有臨床應用價值的生物標記物，并結(jié)合不同國家和地區(qū)差異化的監(jiān)管政策，實現(xiàn)同一種生物標記物的伴隨診斷方法來支持藥物全球注冊，仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。公司通過多年努力研發(fā)，積累了大量開發(fā)經(jīng)驗，并獲得初步成果。

例如，公司的CYH33是一類新型結(jié)構PI3K?抑制劑。

根據(jù)公開資料，目前暫未有同靶點的單藥適應癥成功獲批，僅諾華公司的阿培利司獲批通過聯(lián)合用藥方式治療乳腺癌。海和藥物利用以“生物標記物”為指導的精準醫(yī)療平臺，通過對CYH33的I期臨床試驗的療效數(shù)據(jù)和基因分子圖譜的分析，首次發(fā)現(xiàn)了一個關鍵基因的變異和PIK3CA靶基因變異的組合，能夠?qū)YH33單藥治療卵巢透明細胞癌(簡稱“OCCC”)的療效進行預測。公司正運用該生物標記物組合為CYH33單藥治療OCCC的全球關鍵性臨床研究進行準備，并同步開發(fā)相應的伴隨診斷試劑。公司的其它產(chǎn)品也在以類似模式進行研發(fā)。

綜上所述，公司將以“生物標記物”為指導的精準醫(yī)療平臺作為核心技術進行披露具備合理性。

與其他基于高通量測序技術的伴隨診斷試劑相比，SCC244項目所選擇的伴隨診斷試劑系基于PCR方法進行檢測，可以直接檢測出14號外顯子跳變。

通常來說，PCR檢測方法的成本更低，國內(nèi)成本約2,000元-3,000元人民幣，而高通量測序技術的成本約8,000元-10,000元人民幣;PCR檢測方法通常約1-3天可以獲得檢測結(jié)果，高通量測序技術的大約需要10-20天;PCR檢測方法只需5-7張FFPE切片(腫瘤組織福爾馬林固定石蠟包埋樣本)，高通量測序技術至少需要10-15張切片。

綜上，海和采用的PCR方法，具有成本低、花時少、操作簡便等優(yōu)點。

2018年5月29日，國家衛(wèi)生健康委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心(以下簡稱“科技發(fā)展中心”)對“新型靶向FGFR-KDR激酶抑制劑AL3810的臨床研究”課題出具《驗收結(jié)論書》，對該項目予以驗收通過。

2021年2月7日和2021年3月25日，科技發(fā)展中心先后下發(fā)《關于開展“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項2020年底到期課題綜合績效評價準備工作的通知》(衛(wèi)科專項函〔2021〕318號)和《關于“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項2020年底到期課題綜合績效評價的通知》(衛(wèi)科專項函〔2021〕372號)，要求于2021年3月31日前提交完整的綜合績效評價檔案材料。發(fā)行人已在上述文件的要求時限內(nèi)完成并提交“靶向ERK激酶抑制劑候選藥物發(fā)現(xiàn)研究”、“新型靶向激酶抑制劑AL3810(德立替尼)的臨床研究”、“靶向C-Met高選擇性抑制劑谷美替尼的臨床研究”、“新型選擇性FGFR抑制劑HH185臨床前以及臨床研究”和“抗腫瘤PI3Kα選擇性抑制劑CYH33的臨床研究”五項課題的相關材料。截至本問詢回復出具日，科技發(fā)展中心正在對上述課題開展績效評價工作。

公司已于招股說明書“第六節(jié)業(yè)務與技術”之“一、公司主營業(yè)務及主要產(chǎn)品”之“(一)主營業(yè)務與主要產(chǎn)品概況”之“1、主營業(yè)務”等多個章節(jié)統(tǒng)一修改披露如下：

“此外，公司作為任務責任單位負責3項‘重大新藥創(chuàng)制’國家科技重大專項，作為任務參與單位參與3項‘重大新藥創(chuàng)制’國家科技重大專項，作為項目承擔單位負責7項上?！萍紕?chuàng)新行動計劃’，作為子課題參加單位參與3項中國科學院‘個性化藥物先導科技專項’。”

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