AlphaFold 3通過(guò)采用新型擴(kuò)散模型，能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)與DNA、RNA等生物分子的相互作用，為藥物研發(fā)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)帶來(lái)革命性進(jìn)展。
近期，Isomorphic Labs和Google DeepMind聯(lián)合發(fā)布了AlphaFold 3，這一先進(jìn)的AI系統(tǒng)通過(guò)全新的擴(kuò)散架構(gòu)，能夠精準(zhǔn)模擬蛋白質(zhì)、核酸、DNA、RNA鏈、小分子、離子和修飾殘基等復(fù)雜體的結(jié)構(gòu)。擴(kuò)散模型作為一種生成式模型，近年來(lái)因其在圖像、視頻生成等領(lǐng)域的優(yōu)異表現(xiàn)而備受關(guān)注。AlphaFold 3正是通過(guò)這種架構(gòu)，突破了傳統(tǒng)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的局限，能夠?qū)Ω鼜V泛的生物大分子復(fù)合物進(jìn)行建模，并提供更高效的預(yù)測(cè)結(jié)果。
與前代的AlphaFold 2不同，AlphaFold 3的擴(kuò)散式方法使其能夠通過(guò)預(yù)測(cè)原子坐標(biāo)來(lái)生成生物分子復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)模型，而這正是AlphaFold 3相較于AlphaFold 2的一大進(jìn)步。AlphaFold 2雖然已經(jīng)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域取得了巨大的突破，但其主要專(zhuān)注于蛋白質(zhì)單體的結(jié)構(gòu)建模。而AlphaFold 3則不僅能夠預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)，還能模擬蛋白質(zhì)與其他生物分子之間的相互作用，包括DNA、RNA鏈等，這對(duì)于探索生物學(xué)中的多種復(fù)雜現(xiàn)象、理解生命活動(dòng)的機(jī)制具有深遠(yuǎn)意義。
捕捉生物學(xué)的動(dòng)態(tài)性
在AlphaFold 3的發(fā)布會(huì)上，DeepMind科技公司的首席執(zhí)行官Demis Hassabis強(qiáng)調(diào)了該模型在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的革命性作用。他表示，AlphaFold 2為結(jié)構(gòu)生物學(xué)帶來(lái)了巨大的突破，它實(shí)現(xiàn)了從氨基酸序列到蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)，讓人們能夠更加清晰地理解蛋白質(zhì)的構(gòu)成及其功能。結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們通過(guò)AlphaFold 2，已經(jīng)成功解析了許多復(fù)雜蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，包括核孔復(fù)合物和結(jié)核分枝分枝分枝蛋白Mce1等。這些研究成果為科學(xué)家們提供了大量前所未有的數(shù)據(jù)，開(kāi)啟了更多的研究方向。Hassabis表示：“AlphaFold 2已經(jīng)被引用超過(guò)兩萬(wàn)次，被全球成千上萬(wàn)的研究人員使用，它的影響力不可忽視?！?/p>
然而，生物學(xué)不僅僅是靜態(tài)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。Hassabis進(jìn)一步解釋說(shuō)：“我們知道生物學(xué)是動(dòng)態(tài)的，生物現(xiàn)象的本質(zhì)在于分子之間的相互作用。AlphaFold 3正是向著這個(gè)目標(biāo)邁出了重要一步?！盇lphaFold 3不僅能夠模擬蛋白質(zhì)之間的相互作用，還能夠預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)與其他生物分子之間的關(guān)系，從而更好地理解生物學(xué)的復(fù)雜性。
AlphaFold 3：超越蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)
AlphaFold 3的核心創(chuàng)新之一，就是它能夠模擬不僅是蛋白質(zhì)單體之間的相互作用，還能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)與DNA、RNA、以及其他小分子、離子等分子之間的復(fù)雜關(guān)系。這一特點(diǎn)使得AlphaFold 3在藥物研發(fā)領(lǐng)域的潛力得到了更充分的體現(xiàn)。許多藥物的效果依賴(lài)于小分子與目標(biāo)蛋白質(zhì)的結(jié)合，而這種蛋白質(zhì)-小分子結(jié)合的預(yù)測(cè)，長(zhǎng)期以來(lái)一直是藥物設(shè)計(jì)中的一大難題。AlphaFold 3通過(guò)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)與小分子之間的相互作用，不僅為藥物研發(fā)提供了更準(zhǔn)確的依據(jù)，也使得這一過(guò)程變得更加高效。
另一項(xiàng)重要的創(chuàng)新是，AlphaFold 3能夠精確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)和配體之間的相互作用，這一功能對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。通過(guò)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)與配體的結(jié)合位點(diǎn)和最佳結(jié)合形狀，AlphaFold 3能夠在藥物設(shè)計(jì)的早期階段，提供有關(guān)候選分子的有力指導(dǎo)。這將大大加快藥物篩選和優(yōu)化的速度，節(jié)省大量的實(shí)驗(yàn)資源。與目前常用的對(duì)接工具相比，AlphaFold 3在蛋白質(zhì)-配體相互作用的預(yù)測(cè)精度上要高出許多，進(jìn)一步證明了其在藥物研發(fā)中的應(yīng)用潛力。
開(kāi)放科學(xué)與合作的推動(dòng)
為了加速科學(xué)研究并促進(jìn)全球合作，DeepMind決定將AlphaFold 3的模型、方法和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果公開(kāi)免費(fèi)提供給全球科研人員。這一開(kāi)放科學(xué)的倡議，將為科學(xué)家們提供一個(gè)前所未有的資源庫(kù)，使他們能夠利用AlphaFold 3的技術(shù)，解決更多的生物學(xué)和藥物研發(fā)問(wèn)題。Hassabis表示：“我們堅(jiān)信，通過(guò)了解生物分子的結(jié)構(gòu)和相互作用，最終會(huì)為臨床帶來(lái)更有效的藥物，改善患者的健康?！?/p>
DeepMind此前已經(jīng)公布了AlphaFold 早期版本預(yù)測(cè)的超過(guò)兩億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這些蛋白質(zhì)在生物學(xué)研究中占據(jù)著舉足輕重的地位。通過(guò)開(kāi)源，DeepMind不僅讓全球的科研人員都能夠利用這一強(qiáng)大的工具，同時(shí)也促進(jìn)了全球范圍內(nèi)的學(xué)術(shù)交流和合作。
從結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)到藥物發(fā)現(xiàn)
AlphaFold 3不僅能夠?yàn)榻Y(jié)構(gòu)生物學(xué)家提供一個(gè)強(qiáng)大的工具，也將在藥物研發(fā)領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程通常需要長(zhǎng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)室工作和大量的篩選實(shí)驗(yàn)，然而通過(guò)AlphaFold 3，科學(xué)家可以更早地了解候選藥物分子與目標(biāo)蛋白質(zhì)的相互作用，并篩選出最有潛力的藥物分子。這種預(yù)測(cè)能力有望大幅度減少實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的工作量和成本，提升藥物研發(fā)的效率。
目前，AlphaFold 3的準(zhǔn)確性已經(jīng)得到了廣泛驗(yàn)證，許多研究者發(fā)現(xiàn)，AlphaFold 3在蛋白質(zhì)-配體、蛋白質(zhì)-核酸相互作用等方面的預(yù)測(cè)精度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了現(xiàn)有的專(zhuān)業(yè)工具。隨著更多的科研機(jī)構(gòu)和制藥公司開(kāi)始使用這一工具，預(yù)計(jì)將會(huì)加速新藥的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)，并推動(dòng)整個(gè)生物醫(yī)藥行業(yè)的進(jìn)步。
面對(duì)挑戰(zhàn)，AlphaFold 3仍在進(jìn)化
盡管AlphaFold 3在準(zhǔn)確性和應(yīng)用范圍上都有了巨大的提升，但它仍然面臨一些挑戰(zhàn)。計(jì)算結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中的一個(gè)重要問(wèn)題就是“幻覺(jué)”現(xiàn)象，即模型預(yù)測(cè)出的結(jié)構(gòu)看起來(lái)合乎邏輯，但并不準(zhǔn)確。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，AlphaFold 3采用了交叉蒸餾技術(shù)，利用來(lái)自AlphaFold-Multimer v2的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)來(lái)優(yōu)化模型的輸出。通過(guò)這種方式，AlphaFold 3能夠在避免產(chǎn)生虛假結(jié)構(gòu)的同時(shí)，提高預(yù)測(cè)的可靠性。此外，AlphaFold 3還特別針對(duì)無(wú)序區(qū)域進(jìn)行了訓(xùn)練，能夠更好地捕捉這些區(qū)域的靈活性和變異性，這也是生物學(xué)中一個(gè)至關(guān)重要的方面。
本文譯自 drugdiscoverytrends，由 BALI 編輯發(fā)布。
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